Непонятно кто кого недооценил. Может Дюк своих врагов, которые заставили его поскакать по различным историческим эпохам, или враги Дюка, которым он задаст трепку там, куда они его отправили. Поэтому не удивляйтесь, увидев своего любимого героя в ковбойской шляпе или тунике, ведь его любимое оружие всегда с ним, и он найдет в кого пострелять. Иначе это не игра про Дюка Нюкема.
Непобедимый Дюк вступает в схватку с чужаками-мутантами ,стремящимися захватить земных младенцев, что грезит гибелью Земли. Задача героя осложняется тем, что мерзавцы могут путешествовать во времени. Гоняясь за ними Дюк оказывается в Древнем Риме, в Средневековой Европе и даже на диком Западе.